清华大学等团队首次体外培养出类胃囊，破解发育难题

近日，清华大学航天航空学院副教授邵玥团队携手昆明理工大学、北京华大生命科学研究院、国科温州研究院等机构的科研人员，在人类胃器官早期发育机制与体外重构研究领域取得了突破性进展。相关研究成果于 9 月 10 日发表于国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）。

胃作为人体消化系统的关键器官，胃底和胃窦两个区域沿胃的前后轴有序分布，分别承担着分泌与消化的重要功能。这种非对称组织图式早在胚胎发育的第五周（受孕后第五周）便开始逐步形成。然而，过去 20 年间，一个名为 “WNT 信号梯度悖论” 的难题一直困扰着科学界。经典发育生物学理论表明，WNT 信号沿前 — 后轴梯度递增，并以此调控各器官前后组织图式的分布。但胃的非对称发育却恰恰相反，必须依赖沿前 — 后轴梯度递减的 WNT 信号梯度，这无疑对传统器官发育理论提出了严峻挑战。

针对这一挑战，邵玥团队另辟蹊径，从看似矛盾的信号梯度悖论出发，提出了一个大胆的新思路：胃的前后非对称组织图式发育背后，或许存在一个尚未被发现的 “暗物质” 信号源，即新型 WNT 信号中心。

为验证这一假说，科研团队融合了力学、工程学、生物学等多学科思想及前沿技术手段。他们依据仿生学原理，精心构建出能够模拟体内器官发育的三维环境，并采用 “多谱系协同发育” 的创新策略，利用人多能干细胞，首次在体外成功培养出一种包含胃底和胃窦双极分布的胃器官发育模型，并将其命名为 “Gastroid”，即类胃囊。

该类胃囊模型高度重现了早期胃器官沿前 — 后轴的非对称组织图式发育过程。在分子、细胞、组织学及解剖学等多个维度上，都展现出与人类及小鼠胃发育特征的惊人相似性。研究首次揭示了神经组织在调控胃器官前后组织图式发育中扮演着不可或缺的信号中心角色。在与胃上皮组织协同发育的过程中，神经组织通过特定的非对称几何关系，诱发了沿前 — 后轴递减的 WNT 信号梯度，这正是胃底 — 胃窦空间图式形成的关键因素。这一重大发现，不仅成功破解了 WNT 信号梯度悖论，更为在体外构建高保真胃器官模型提供了全新的原理和方法。

此外，由于人类早期胚胎样本极为匮乏，且相关遗传学操作存在伦理限制，类胃囊的出现，为研究人胃早期发育的调控机制提供了一个全新的、极为珍贵的实验平台。为进一步深入解析胃发育中的谱系特异性调控机制，邵玥团队基于类胃囊和神经信号中心理论，提出了 “人工信号中心” 驱动的 “乐高式” 发育重构策略，建立了微尺度组织定向组装技术，实现了对类胃囊中不同谱系的组织模块独立开展基因编辑。通过研究，团队发现上皮源 NR2F2 是决定胃组织非对称图式发育的关键因子，其缺失会导致胃底 — 胃窦发育失衡。由此，研究团队提出了胃组织图式及其发育异常的一个新机制，充分彰显了类胃囊技术在人类器官发育与重构的基础研究及未来医学应用中的巨大潜力。

此次清华大学等团队的研究成果，不仅在基础科学领域为人类器官发育机制的理解带来了革命性突破，更为未来在再生医学、药物筛选以及疾病模型构建等临床医学领域的应用奠定了坚实基础，有望推动相关领域取得飞跃式发展。